Ученые представили первую полную последовательность Y-хромосомы человека
На протяжении десятилетий Y-хромосома — одна из двух половых хромосом человека — была общеизвестно сложной задачей для секвенирования геномного сообщества из-за сложности ее структуры. Теперь эта неуловимая область генома полностью секвенирована, что, наконец, завершает набор сквозных человеческих хромосом и добавляет 30 миллионов новых оснований к эталонному геному человека, в основном из сложной для секвенирования сателлитной ДНК. Эти базы раскрывают 41 дополнительный ген, кодирующий белок, и дают важную информацию для тех, кто изучает важные вопросы, связанные с размножением, эволюцией и изменением популяции.
Исследователи из консорциума «Теломер-теломеры» (T2T), сопредседателем которого является доцент кафедры биомолекулярной инженерии Калифорнийского университета в Санта-Крусе Карен Мига, объявили об этом достижении в статье, опубликованной в журнале Nature. Полный аннотированный справочник по Y-хромосоме доступен для использования в браузере генома UCSC и доступен через Github.
«Всего несколько лет назад половина человеческой Y-хромосомы отсутствовала [в эталоне] — это сложная и сложная сателлитная область», — сказала Моника Чехова, соавтор статьи и постдокторант в области биомолекулярной инженерии в UCSC. «Тогда мы даже не знали, можно ли это секвенировать, это было настолько загадочно. Это действительно огромный сдвиг в том, что возможно».
Когда ученые и врачи изучают геном человека, они сравнивают ДНК человека со стандартной эталонной ДНК, чтобы определить, где есть различия. До сих пор часть Y-хромосомы человеческого генома содержала большие пробелы, которые затрудняли понимание вариаций и связанных с ними заболеваний.
Структуру Y-хромосомы сложно расшифровать, поскольку часть ДНК организована в палиндромы — длинные последовательности, одинаковые в прямом и обратном направлениях, охватывающие более миллиона пар оснований. Более того, очень большая часть Y-хромосомы, отсутствовавшая в предыдущей версии Y-хромосомы, представляет собой сателлитную ДНК — большие, сильно повторяющиеся участки ДНК, не кодирующей белок. На Y-хромосоме два спутника связаны друг с другом, что еще больше усложняет процесс секвенирования.
Исследователи смогли добиться беспрепятственного считывания Y-хромосомы благодаря достижениям в технологии долгосчитываемого секвенирования и новым, инновационным методам вычислительной сборки, которые могли обрабатывать повторяющиеся последовательности и преобразовывать необработанные данные секвенирования в полезный ресурс.
Эти новые сборки методов позволили команде решить некоторые особенно сложные аспекты Y-хромосомы, например, точно определить, где происходит инверсия в палиндромной последовательности — метод, который можно использовать для поиска других инверсий. Методы, описанные в статье, позволят ученым выполнить больше сквозных чтений Y-хромосом человека, чтобы лучше понять, как этот генетический материал влияет на разнообразную популяцию людей.
«Именно в Y-хромосоме отсутствовало большинство последовательностей из предыдущего эталонного генома», — сказал Аранг Ри, научный сотрудник Национального института исследований генома человека и ведущий автор статьи. «Всегда раздражало осознание того, что нам не хватает половины Y всякий раз, когда мы пытались провести какой-либо анализ на основе ссылок. Я был очень рад курировать первый полный Y, видеть, чего нам на самом деле не хватало и что мы можем теперь сделать».
В 2018 году Мига и ее коллеги опубликовали первую полную карту центромеры человека на Y-хромосоме . Это первое устранение разрыва было связано с доступом к сверхдлинным данным, основанным на технологии секвенирования нанопор , зародившейся здесь, в UCSC . В тот момент стало ясно, что новые технологии и наборы данных длительного чтения с большим охватом потенциально могут завершить всю хромосому от начала до конца, что привело к запуску Консорциума T2T, возглавляемым Филлиппи и Мигой.
Теперь, всего пять лет спустя, консорциум T2T добавил 30 миллионов дополнительных пар оснований в дополнение к первому полностью секвенированному геному человека (все аутосомы и Х-хромосома), который был опубликован в 2022 году.
Y-хромосома чаще всего ассоциируется с людьми, которым при рождении был присвоен мужской пол, но может быть обнаружена и у других людей, например у интерсексуалов. Половые характеристики, регулируемые ДНК на Y-хромосоме, также не эквивалентны гендерной идентичности человека. Хотя в Y-хромосоме относительно мало генов, те из них, которые присутствуют, сложны и динамичны и кодируют важные функции, такие как сперматогенез, выработка спермы.
Полная информация об Y-хромосоме позволит ученым лучше изучить множество особенностей этой части человеческого генома таким способом, который раньше был невозможен.
Сложная структура Y-хромосомы привела к быстрой эволюции внутри ее генных семейств. Фактически, Y-хромосома является наиболее быстро меняющейся хромосомой человека и даже самой быстро меняющейся хромосомой среди человекообразных обезьян. Это означает, что Y-хромосомы двух здоровых людей могут выглядеть очень по-разному — например, у одного человека может быть 40 копий одного гена, а у другого — 19 копий.
Теперь эту эволюцию можно лучше изучить, используя новые ссылки и устоявшиеся методы секвенирования Y-хромосом. Это может стать предметом будущих исследований клиник экстракорпорального оплодотворения или других исследований репродуктивной функции и бесплодия.
Сквозная последовательность Y-хромосомы является чрезвычайно важным ресурсом для тех, кто изучает эволюцию и дрейф человеческой популяции. Это связано с тем, что Y-хромосома наследуется из поколения в поколение в одной группе генетического материала с очень незначительной рекомбинацией за пределами этой группы, в отличие от аутосом и генов Х-хромосомы человека, которые часто рекомбинируют и делятся генетическим материалом друг с другом. Имея более четкое представление об Y-хромосоме, легче отслеживать гены на протяжении поколений и узнавать, как расположение и содержание генов менялось с течением времени.
30 миллионов новых оснований, добавленных к эталонной Y-хромосоме, также будут иметь решающее значение для изучения эволюции генома. Теперь можно будет изучать конкретные и уникальные образцы последовательности Y-хромосомы, такие как структура двух сателлитов, а также расположение и количество копий генов.
Даже внутри Y-хромосомы гены разделены на несколько областей, сильно отличающихся друг от друга по содержанию, структуре и истории эволюции. Понимание скорости изменений Y-хромосомы и способы интерпретации этих изменений — интригующие вопросы, которые теперь можно будет изучить с помощью методов, разработанных в этой статье, для полного секвенирования Y-хромосом человека.
Более богатая ссылка, включающая полную последовательность сателлитной ДНК Y-хромосомы, также позволит ученым лучше понять эволюционную связь этих последовательностей со сателлитной ДНК, обнаруженной в других частях генома.
«Очень приятно впервые увидеть эти последовательности в гетерохроматических [плотно упакованных] регионах. Наконец, мы можем разработать эксперименты, чтобы проверить влияние и функцию этих ранее неизученных частей Y-хромосомы», — сказал Мига. .
Было доказано, что люди с Y-хромосомами могут потерять часть или весь генетический материал с возрастом, но ученые так и не до конца поняли, почему это происходит и какие последствия это может иметь. Полная ссылка на Y-хромосому может помочь пролить свет на эту тайну. Также будет легче изучать состояния и расстройства, связанные с Y-хромосомой, например, отсутствие выработки спермы, что приводит к бесплодию.
Неожиданным открытием в этой статье стало то, что в прошлых исследованиях ДНК Y-хромосомы неоднократно ошибочно принималась за бактериальную ДНК из-за неполного удаления примесей человека в бактериальной ДНК. Это открытие обещает улучшить изучение геномов бактерий.
ДНК человека может оказаться примесью в геномных образцах бактерий, поскольку бактериальную ДНК часто берут с кожи человека. Ученые используют текущую ссылку на геном человека, чтобы определить, какие последовательности происходят от заражения человека, и удаляют их, оставляя для изучения только бактериальную ДНК. Но поскольку большие части человеческой Y-хромосомы отсутствовали в прошлых образцах человека, ученые не смогли идентифицировать их как человеческие и поэтому ошибочно приняли их за часть ДНК вида, который они изучали.
В этой статье приводятся доказательства того, что около 5000 бактериальных геномов в общей базе данных, вероятно, содержали примеси, соответствующие последовательностям Y человека. Группы, изучающие эти виды бактерий, могут использовать обновленную ссылку Y, чтобы правильно удалить все человеческие загрязнения из своих эталонных геномов и получить более четкое представление о бактериальном геноме.
Хотя полная человеческая Y-хромосома откроет двери для многих новых открытий, исследователи планируют и дальше улучшать изучение этой области, включая Y-хромосому в будущие версии человеческого пангенома.
Пангеном — это новый эталон геномики, который объединяет геномную информацию множества людей из разных предков, чтобы в конечном итоге обеспечить более справедливые исследования и клинические открытия, такие как помощь в диагностике заболеваний, прогнозировании медицинских результатов и назначении лечения.
В сотрудничестве с Консорциумом по пангеному человека исследователи планируют включить полные последовательности Y-хромосомы в отдельные геномы, составляющие пангеном. Это поможет ученым понять, как Y-хромосома варьируется у людей разного происхождения, и предоставит лучшую отправную точку для понимания Y-хромосомы в разнообразии человеческой популяции.
Исследователи надеются, что смогут сотрудничать с учеными со всего мира, чтобы дать возможность другим завершить секвенирование Y-хромосомы.
«Мы стремимся сделать эти данные широко доступными», — сказал Мига. «Создавая и распространяя эти важные каталоги генетических различий Y-хромосомы, мы можем расширить генетические исследования болезней человека и обеспечить новое понимание фундаментальной биологии».
Обсудим?
Смотрите также:
